作者：Daniel Lee

引言

Ø 小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%-20%，却是侵袭性高、预后最差的类型之一。约70％的患者在确诊时已为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），失去了手术机会。卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案是既往ES-SCLC标准治疗方案，但化疗的中位总生存期（mOS）始终未突破1年。免疫治疗的出现，打破了SCLC治疗领域的僵局，为SCLC患者带来了新的希望。PD-L1单抗联合化疗的CASPIAN和IMpower133研究中，PD-L1单抗联合化疗首次打破了ES-SCLC一线治疗1年的生存瓶颈。2022年公布的结果中，国产原研的阿得贝利单抗又将mOS再次刷新，突破了15个月。

截至目前NMPA批准用于ES-SCLC一线治疗的免疫检查点抑制剂共有四个：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗和斯鲁利单抗。前3个都属于PD-L1抑制剂，只有斯鲁利单抗是PD-1抑制剂。

在此之前，另外2个著名的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）和纳武利尤单抗（O药）也都在ES-SCLC做出尝试，但都以失败告终^[1,2]。那么为何斯鲁利单抗的研究能获得成功，这4个免疫检查点抑制剂又有什么区别呢？或许从以下四个维度的研究解析中可以找到答案。

研究设计解析—成功与失败在只一”线”之间

从下表中可以看出，4个免疫检查点抑制剂的研究设计并不完全一样。其中，CASPIAN和ASTRUM-005研究在研究设计上存在与众不同之处：

1. CASPIAN研究的不同之处是：该研究为随机开放标签，而其它三个研究都是随机双盲^[3-7]。开放标签意味着试验相关人员知道受试者的治疗分组信息，这就不可避免的会带来一定程度的试验偏倚，尤其是安全性的统计分析上。因此，从循证医学角度，双盲的研究数据证据等级更高。

2.ASTRUM-005研究的不同之处是：研究的流程图显示该研究为跨线治疗^[6]（即进展后继续使用原方案进行治疗），这点还是独树一帜的，探索了ES-SCLC中跨线治疗的获益情况。此前在SCLC失败的PD-1抑制剂K药和O药并未尝试跨线治疗，而这或许是ASTRUM-005研究获得成功的原因之一。

图1CAPSTONE-1、IMpower133、CASPIAN和ASTRUM-005研究设计^[3-7]

入组基线解析—中国数据指导中国实践

从入组基线上看，4个研究也各有不同。首先，CAPSTONE-1是唯一纳入100%中国人群的研究，结果更符合中国临床实践，ASTRUM-005研究中亚裔人群占67%，而IMpower133和CASPAIN研究入组的亚裔患者分别仅占17%和15%；其次，CAPSTONE-1研究中入组患者的体能状态（PS）评分为1分的占比更多，达86%；ASTRUM-005研究入组脑转移更多，达13%；CASPIAN研究入组肝转移更多，达41%^[3-7]。

图2 CAPSTONE-1、IMpower133、CASPIAN和ASTRUM-005研究入组基线

后线治疗解析—忆往昔看今朝

在谈疗效前，不得不提后线治疗。因为，患者试验出组后，后线是否积极接受治疗，接受后线治疗的比例，以及接受何种治疗都会影响总生存期。而在这4个研究中，后线治疗的情况也不尽相同。

首先，从所有接受后线治疗的患者比例上看，CAPSTONE-1研究的试验组和对照组是最高的（试验组达61.3%,对照组达73.7%），IMpower133和CASPIAN研究后线治疗比例较低，不过这和研究开展的时间有关，这两个研究开展的时间都在2016年前后，那时候后线治疗的手段有限，比例低也是正常的；但同为2019前后年开展的试验，ASTRUM-005研究的后线治疗比例却比其它研究更低（试验组42.4%，对照组42.3%）^[3-7]，似乎不符合如今的临床实践。

其次，一般而言对照组的后线治疗比例会比试验组更高,因为对照组在试验中只接受了单纯化疗，因此出组后有更多机会接受更积极的治疗.前三个研究也都印证了这一点，但ASTRUM-005的后线治疗情况就有点不合乎情理了，唯独ASTRUM-005研究后线治疗的比例上，对照组比试验组低。最后，通常情况对照组后线接受免疫治疗的机会要比试验组更多，从图中可以看出前三个研究也都印证了这一点，唯独ASTRUM-005研究对照组的免疫治疗比例比试验组低很多，而试验组有24.4%的患者是进展后继续使用斯鲁利单抗治疗，也就是跨线治疗。所以，从图中可以看到，ASTRUM-005研究后线治疗的柱状图与其它研究明显长得不一样，显得有些另类，确实不符合如今的临床实践。而这些后线治疗都对OS产生了影响^[3-7]。

图3 CAPSTONE-1、IMpower133、CASPIAN和ASTRUM-005研究后线治疗情况

疗效解析—总有些“美中不足”

基于以上研究设计、入组基线和后线治疗解析，我们来看下4个研究的疗效数据。

从短期疗效上看， IMpower133研究试验组的ORR为60.2%，低于对照组的64.4%，ORR无获益^[3]；CASPIAN研究试验组的mPFS为5.1个月，低于对照组的5.4个月，PFS无获益^[4]。CAPSTONE-1和ASTRUM-005研究的主要研究终点和次要研究终点都取得阳性结果^[5-7]，显得难能可贵，也证明了中国临床研究的实力。与之相比，IMpower133和CASPIAN显得有些“美中不足”。

从长期疗效上看，CAPSTONE-1试验组的mOS达15.3个月，IMpower133试验组的mOS为12.3个月、CASPIAN试验组的mOS为12.9个月，ASTRUM-005试验组的mOS为15.8个月（不同研究无法直接比较），都相较于对照组显著提升了总生存期。其次，在2年OS率上，CAPSTONE-1试验组达31.3%（比对照组提升14.1%），IMpower133试验组达22.0%（比对照组提升5.2%）、CASPIAN试验组达22.9%（比对照组提升9%），ASTRUM-005试验组达31.7%（比对照组提升12.8%），CAPSTONE-1研究试验组比对照组的2年生存率提升最多^[3-7]。

虽然，CAPSTONE-1和ASTRUM-005研究试验组的mOS都超过了15个月，但是ASTRUM-005研究中试验组高比例的跨线治疗和对照组低比例的后线治疗，使两组mOS拉开了一定的差距。虽然，跨线治疗让斯鲁利单抗取得了与阿得贝利单抗相当的mOS，但却带来了严重安全性的问题^[3-7]。

图4 CAPSTONE-1、IMpower133、CASPIAN和ASTRUM-005研究疗效解析

安全性解析—屋漏偏逢连夜雨

疗效与安全性就像硬币不可分割的两面。对于患者而言活得久也要活得好。那么4个研究中的安全性如何呢？首先，小编发现ASTRUM-005研究中对治疗相关的不良事件（TRAE）的定义与其它研究不一样，这在之前的解析中都未曾提及，定义不同自然无法衡量，这是很重要的一点。在ASTRUM-005研究中TRAE的定义为：仅和斯鲁利单抗或安慰剂相关的不良事件^[6]；而其它三个研究的定义均是：与全部治疗相关的不良事件^[3-5]。

图5 ASTRUM-005研究对TRAE的特殊定义

若都按所有治疗相关的事件来统计，4个研究的安全性如下表所示。

图6 CAPSTONE-1、IMpower133、CASPIAN和ASTRUM-005研究安全性解析

可以看出，虽然ASTRUM-005是唯一PD-1抑制剂取得阳性结果的研究，但付出的代价也是巨大的，试验组治疗相关的5级不良反应发生率高达7.7%^[7]，这意味着研究中每13人就有1人死亡（数据来自JAMA上ASTRUM-005研究附件^[7]），这样的安全性实在不能令人满意。

免疫相关不良反应发生率（irAE）是最能体现免疫药物安全性的数据，CAPSTONE-1试验组的irAE发生率仅27.8%，ASTRUM-005研究为37.8%，IMpower133研究为41.4%^[3-7]。

其它引人关注的不良事件中，因TRAE导致停药的比例CAPSTONE-1试验组为5.2%，IMpower133研究为12.1%，CASPIAN研究为10.2%，ASTRUM-005研究为8.0%。肺炎也是医生们较为关注的不良事件，3款PD-L1的肺炎发生率相当（CAPSTONE-1研究为4.3%，IMpower研究为2.6%，CASPIAN研究为4.1%）而PD-1抑制剂斯鲁利单抗ASTRUM-005研究中试验组肺炎发生率为8.2%^[3-8]。既往Meta分析也显示，SCLC中PD-1抑制剂比PD-L1抑制剂的不良反应发生率更高，致死率和肺炎发生率也更高^[9]。这似乎也在专家心中形成了共识。

CAPSTONE-1研究证实阿得贝利单抗治疗ES-SCLC的安全性优异，5级不良反应、AE导致停药、肺炎发生率都较低。良好的安全性源自阿得贝利单抗独特的抗体类型选择和Fc段改造^[9]。

结语

免疫治疗的出现让小细胞肺癌患者获得了了长生存希望，目前4个已获批的免疫检查点抑制剂：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗和斯鲁利单抗都显著改善了患者总生存。

CAPSTONE-1研究证实，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的mOS达15.3个月，2年OS率高达31.3%，且安全性更佳^[5]。相信，疗效与安全性双优的阿得贝利单抗必将给广大中国广泛期小细胞肺癌带来更多获益。

而未来SCLC未来还将有哪些突破，局限期SCLC是否可以应用免疫治疗？新的联合模式能否增加获益？都有待于进一步探索，正如丘吉尔所说“这不是结局，结局甚至还没开始，好戏才刚刚开始上演”   

参考文献

[1] 2020 ASCO.#9001

[2] J Clin Oncol 2021 Apr 20;39(12)

[3] J Clin Oncol 2021 Feb 20;39(6)

[4] Lancet Oncol 2021 Jan;22(1)

[5] Lancet Oncol 2022 Jun;23(6)      

[6] JAMA 2022 Sep 27;328(12)  

[7] ASTRUM-005-supplement. JAMA 2022 Sep 27;328(12)

[8] Ying Cheng 2022ESMO ASIA. LBA9.

[9] Cancer Immunology, Immunotherapy volume 71, pages637–644 (2022)

[9] 阿得贝利单抗获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应症，为中国小细胞肺癌患者带来新选择https://mp.weixin.qq.com/s/PPEtFHWBb2gT72ytzciyog

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